Początki dobrze zapowiadały przyszłość Lucasa, kiedy ścigał się z takimi nazwiskami jak Robert Kubica, Sebastian Vettel, Bruno Senna czy Kazuki Nakajima. Jednak, choć regularnie wykazywał wysokie umiejętności, nie wygrywał mistrzostw, przez co ostatecznie pozostał w tyle za kolegami, bo oni wspinali się po drabince kariery właśnie dzięki swoim zwycięstwom.

Poprzez wygraną w GP Makao w F3 w 2005 dotarł do GP2, gdzie pozostał przez cztery kolejne lata a jego najlepszym wynikiem było drugie miejsce w klasyfikacji końcowej w sezonie 2007.

W roku 2008 Di Grassi testował bolid Formuły 1 dla zespołu Renault iubiegał się o miejsce w Hondzie. Jednak miejsce kierowcy testowego na sezon 2009 otrzymał Bruno Senna i rozmowy z Hondą nie znalazły swojego finału, a Honda wycofała się z F1. Nowy właściciel, którym stał sie Ross Brawn, wolał postawić na doświadczenie i zatrudnił Rubensa Barichello.

Dopiero rok 2010 przyniósł upragnione miejsce w F1. Posadę kierowcy otrzymał od Virgin Racing, nowoposwstałym teamie na bazie ekipy Manor, dla którego Di Grassi jeździł jeszcze w czasach Formuły 3.